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默沙东新型HIV药物Doravirine在美进入正式审查
【山东同志会所】美国制药巨头默沙东(Merck & Co)近日宣布，美国食品和药物管理局(FDA)已受理新型HIV药物doravirine (MK-1439，DOR)的2份新药申请(NDA)。DOR是一种实验性非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)，目前正在多个临床研究中进行开发，用于HIV-1成人感染者的治疗。这2份NDA中，其中一份申请将DOR作为一种每日一次的单一片剂，联合其他抗逆转录病毒药物，为患者提供一种量身定制的完整治疗方案；另一份申请将DOR与拉米夫定(3TC)和替诺福韦酯(TDF)组成的固定剂量组合单一片剂(DOR/3TC/TDF)，作为一种每日一次的完整治疗方案。FDA已指定这2份NDA的处方药用户收费法(PDUFA)目标日期为2018年10月23日。 默沙东研究实验室全球临床开发副总裁George Hanna博士表示，自从HIV流行以来，默沙东一直致力于研究和满足HIV群体的需求。DOR是该公司开发出的一种新的HIV药物，将为患者提供一种有意义的新治疗选择，解决该领域存在的未满足医疗需求。 DOR两份NDA的提交，是基于2项正在开展的III期临床研究(DRIVE-FORWARD，DRIVE-AHEAD)的数据。这2个研究分别评估了DOR分别联合2种背景NRTI组合的完整治疗方案以及DOR/3TC/TDF固定剂量组合单一片剂完整治疗方案的疗效和安全性。除了这些研究之外，默沙东正在开展另一项III期临床研究DRIVE-SHIFT，在接受其他抗逆转录病毒方案实现病毒学抑制的HIV-1成人感染者中，评估转向DOR/3TC/TDF方案的疗效和安全性。 DRIVE-FORWARD：DOR单片联合背景NRTI疗效强劲，血脂参数更优 DRIVE-FORWARD(NCT02275780)是一项多中心、双盲、随机、非劣效性研究，在769例既往未接受抗逆转录病毒药物治疗(初治)HIV-1成人感染者中开展。入组该研究的患者在治疗前的HIV-1 RNA≥1000拷贝/毫升，研究中，这些患者以1：1的比例随机接受DOR(100mg剂量，每日一次)，或利托那韦(ritonavir)增效的达芦那韦(darunavir)(DRV+r，800mg+100mg，每日一次)，各组同时接受研究者所选择的2种常用NRTI背景方案(TDF/FTC或ABC/3TC，每日一次)，治疗直至96周。该研究的主要终点是治疗第48周时实现HIV RNA＜50拷贝/毫升的患者比例，预先定义的非劣效性边界值为10%。次要终点包括DOR和DRV+r对空腹血脂的影响、CD4+T细胞计数从基线的变化，耐受性。 研究结果显示：(1)769例受试者中有766例接受了研究药物(每个治疗组383例)并纳入了疗效和安全性分析(平均年龄35.2岁，84%男性，73%白人，87%接受TDF/FTC)。在治疗第48周，DOR治疗组实现HIV-1 RNA＜50拷贝/毫升的患者比例为83.8%(n=321/383)，DRV+r治疗组为79.9%(n=306/383，差异=3.9%，95%CI[-1.6，9.4])，数据达到了非劣效性标准。(2)在基线HIV-1 RNA＞100000拷贝/毫升的亚组中，治疗第48周时，DOR治疗组和DRV+r治疗组实现HIV-1 RNA＜50拷贝/毫升的患者比例分别为81.0%(n=64/79)和76.4%(n=55/72)。(3)主要安全性终点方面，不良事件发生率(总体、严重、药物相关、治疗停药)在DOR治疗组和DRV+r治疗组相似，最常见的药物相关不良事件(＞5%)为腹泻(5.5% vs 12.8%)、恶心(6.5% vs 7.6%)和头痛(6.0% vs 2.6%)。(4)次要终点方面，DOR治疗组空腹LDL-C和non-HDL-C水平相对基线降低(分别为：-4.5mg/dL和-5.3mg/dL)，DRV+r治疗组空腹LDL-C和非-HDL-C水平相对基线均表现升高(分别为：+9.9mg/dL，+13.8mg/dL)，数据具有统计学显著差异(空腹LDL-C：差异=-14.6mg/dL，95%CI[-18.2，-11.1]，p＜0.0001；空腹non-HDL-C：差异=-19.3，95%CI[-23.3，-15.4]，p＜0.0001)。 该研究证实：在初治HIV-1成人群体中，与2种常用背景NRTI方案联合用药时，在治疗第48周，DOR表现出了强劲的疗效，与DRV+r相比具有非劣效性，并与基线HIV-1 RNA水平无关。安全性方面，DOR的安全性和耐受性良好，与DRV+r相比具有更优越的血脂参数属性。 DRIVE-AHEAD：DOR/3TC/TDF复方单片疗效强劲，神经精神安全性更好，血脂参数更优 DRIVE-AHEAD(NCT02403674)是一项多中心、随机、双盲、非劣效性研究，在734例既往未接受抗逆转录病毒药物治疗(初治)HIV-1成人感染者中开展，评估了每日一次固定剂量组合单一片剂DOR/3TC/TDF(100mg/300mg/300mg)相对于每日一次固定剂量组合单一片剂EFV/FTC/TDF(600mg/200mg/300mg)的疗效和安全性。入组该研究的患者在治疗前的HIV-1 RNA≥1000拷贝/毫升，研究中，这些患者以1：1的比例随机接受DOR/3TC/TDF或EFV/FTC/TDF治疗直至96周，随机化分组通过HIV-1 RNA水平(≤/＞100000拷贝/毫升)和乙肝/丙肝共感染(是/否)进行分级。研究的主要疗效终点是治疗第48周时HIV RNA＜50拷贝/毫升的患者比例，预先定义的非劣效性边界值为10%。主要安全终点是治疗48周期间发生下述神经精神不良事件的患者比例：头晕、睡眠障碍和紊乱、感觉改变。次要终点包括：DOR/3TC/TDF和EFV/FTC/TDF对空腹血脂的影响、CD4+T细胞计数从基线的变化，耐受性。 研究结果如下所示：(1)734例受试者中有728例接受了研究药物(每个治疗组364例)并纳入了分析(平均年龄33岁，85%男性，48%白人)。在治疗第48周，DOR/3TC/TDF治疗组实现HIV-1 RNA＜50拷贝/毫升的患者比例为84.3%，FEV/FTC/TDF治疗组为80.8%(差异=3.5%，95%CI[-2.0，9.0])。(2)主要安全性终点方面，DOR/3TC/TDF治疗组头晕、睡眠障碍和紊乱、感觉改变发生率比EFV/FTC/TDF治疗组低(分别为：8.8% vs 37.1%[p＜0.001]，12.1% vs 25.5%[p＜0.001]，4.4% vs 8.2%[p=0.033])。(3)次要终点方面，DOR/3TC/TDF治疗组空腹LDL-C和non-HDL-C水平相对基线降低(分别为：-1.6mg/dL和-3.0mg/dL)，EFV/FTC/TDF治疗组空腹LDL-C和非-HDL-C水平相对基线均表现升高(分别为：+0.7mg/dL，+13.3mg/dL)，数据具有统计学显著差异(空腹LDL-C：差异=-10.0mg/dL，95%CI[-13.5，-6.5]，p＜0.0001；空腹non-HDL-C：差异=-17.0，95%CI[-20.9，-13.2]，p＜0.0001)。 该研究证实：在初治HIV-1成人群体中，在治疗第48周，DOR/3TC/TDF单一片剂方案与EFV/FTC/TDF单一片剂方案在疗效方面具有非劣效性和相似性，并与基线HIV-1 RNA水平无关。DOR/3TC/TDF方案的安全性和耐受性良好，神经精神事件明显少于EFV/FTC/TDF方案，同时具有更好的血脂参数。(新浪医药编译/newborn) (来源：新浪医药新闻) |
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